Кристаллическая структура обратной транскриптазы устойчивого к зидовуидину(AZT) ВИЧ-1 пересекающаяся с пост-транслокационной AZTMP-терминирущей ДНК
Комплекс белок+ДНК:
Белок-белковые контакты:
Нк-белковые контакты:
Лиганд-биомолекулярные контакты:
1. Введение:
Комплекс белков и двухцепочечной ДНК (PDB ID: 3KLH,
взятый нами в базе данных для изучения, принадлежит штамму вируса иммунодефицита человека. Согласно записям UniProtKB,
Это ВИЧ вида 1 (ВИЧ-1), группы М (основной), подтипа В. Вид и группа являютя самыми распространёнными в мире, а подтип В
доминирует в Европе, Северной Америке, Южной Америке, Японии, Таиланде, Австралии. Вирус иммунодефицита человека —
ретровирус из рода лентивирусов, вызывающий медленно прогрессирующее заболевание — ВИЧ-инфекцию. Вирус поражает клетки иммунной
системы, имеющие на своей поверхности рецепторы CD4: Т-хелперы, моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса, дендритные клетки,
клетки микроглии. В результате работа иммунной системы угнетается и развивается синдром приобретённого иммунного дефицита (СПИД),
организм больного теряет возможность защищаться от инфекций и опухолей, возникают вторичные оппортунистические заболевания, которые
не характерны для людей с нормальным иммунным статусом. Без врачебного вмешательства оппортунистические заболевания вызывают смерть
пациента в среднем через 9—11 лет после заражения (в зависимости от подтипа вируса). При проведении антиретровирусной терапии
продолжительность жизни пациента может быть продлена до 70—80 лет. Вакцина против ВИЧ на момент написания статьи неизвестна. ВИЧ-1
описан в 1983 году и является наиболее распространённым и патогенным видом ВИЧ.(Википедия)
Данный комплекс был изучен в ходе изучения устойчивости ВИЧ-1 к зидовуидину (3'-azido-2',3'-deoxythymidine).
Дело в том, что мутантные штамы помимо устойчивости получают АТФ-связывающий сайт с повышенным сродством.(NCBI
При помощи ингибиторов в теории можно добиться излечения больного и создать, наконец, вакцину от ВИЧ.
В комплексе 3KLH было обнаружено 2 лиганда:
Mg, название по IUPAC: Magnesium, химическая формула: Mg, молекулярная масса 24,305 g/mol
Ковалентные связи найдены не были. Водородных связей было найдено 813 штук, на jmol-апплете показаны все связи, а также по одной связи
в белке и в цепи ДНК. Солевые мостики были найдены следующим образом: были выделены все заряженные аминокислоты на расстоянии 4 ангстрем
друг от друга (причём только если они были разнозаряжены), затем выделены водородные связи. При помощи такого метода было обнаружено 10
солевых мостиков. На jmol-апплете показаны все мостики и один приближен для лучшего рассмотрения. Гидрофобные ядра были найдены при помощи
сервиса CluD. Было обнаружено 54 гидрофобных
ядра, но только 1 из них (core1) насчитывало 2000 атомов, остальные же содержали не более 345 атомов. На апплете представлено самое крупное
из них.
3. Нк-белковые контакты.
Комплекс 3KLH содержит 6 цепей, 4 из них белковые, а оставшиеся 2 принадлежат ДНК. Однако 2 из белковых цепей расположены слишком далеко от ДНК,
чтобы имело смысл искать среди них нк-белковые контакты. Подобные контакты обнаруживаются при выделении белков, находящихся на расстоянии не более
4 ангстрем от цепи ДНК. На апплете представлена одна из связей ДНК с белком.
4. Лиганд-биомолекулярные контакты.
3KLH содержал 2 лиганда, ион магния, связанный с отрицательно заряженными аминокислотами (что логично, так как ион металла положительно заряжен), а
также никавир. Никавир, также как и зидовуидин (к которому наш штамм ВИЧ-1 приобрёл устойчивость), имеет абревиатуру AZT, что может затруднить поиск.
Структурно эти соединения похожи, но в состав никавира входит фосфор. Лиганды было описано выше, остаётся добавить что содержание 1-2 атомов Mg
характерно для подобных комплексов, а AZT легко найти по "хвосту" из трёх последовательно связанных атомов азота. Рискну предположить, что содержание
данного лиганда как-то связано с приобретённой устойчивостью.
