Гомологичное моделирование комплекса белка с лигандом

В этом задании нужно было построить модель выбранного лизоцима (LYS_LAMBD) по последовательности белка и по известной структуре схожего белка (лизоцима форели PDB:1lmp).

import sys 
sys.path.append('/usr/lib/modeller9v7/modlib/')
sys.path.append('/usr/lib/modeller9v7/lib/x86_64-intel8/python2.5/')
import modeller 
import _modeller
import modeller.automodel 

env=modeller.environ()
env.io.hetatm=True

##известная структура лизоцима форели
%%bash
wget http://www.pdb.org/pdb/files/1lmp.pdb

##последовательность выбранного лизоцима
! wget http://www.uniprot.org/uniprot/LYS_LAMBD.fasta

alignm=modeller.alignment(env)

alignm.append(file='P03706.fasta', align_codes='all',alignment_format='FASTA')
## создадим модель
mdl = modeller.model(env, file='1lmp.pdb', model_segment=('FIRST:'+'A', 'LAST:'+'A'))
## и добавим в выравнивание
alignm.append_model(mdl, atom_files='1lmp.pdb', align_codes='1lmp')
## есть смысл поправить идентификаторы
alignm[0].code = 'LAMBD'

alignm.salign()
alignm.write(file='all_in_one.ali', alignment_format='PIR')

## Выбираем объект для моделирования 
s = alignm[0]
pdb = alignm[1]

print s.code, pdb.code

## Создаем объект automodel
a = modeller.automodel.automodel(env, alnfile='all_in_one.ali', knowns= pdb.code , sequence = s.code )

a.name='mod'+s.code
a.starting_model = 1
a.ending_model = 2
a.make()

В файле *B99990001.pdb находится оптмизированная структура. Файл с расширением .ini - pdb исходной структуры нашего лизоцима (неоптимизированной).

##визуализация
import nglview
import ipywidgets
w1 = nglview.show_structure_file('LAMBD.B99990001.pdb')
w1

Рис 1. Рассчитанная модель лизоцима.

Мы получили модель, однако лиганд был полностью проигнорирован. Чтобы это исправить нужно к последовательности нашего лизоцима добавить "...", что позволит считать три дополнительных остатка лиганда, которые есть в структуре лизоцима форели.

## Получить список остаков
stri = ''
for i in alignm[0].residues:
    stri += i.code
stri += '...'
##print stri
## Добавить в объект выравнивание последовательность из  строки
alignm.append_sequence(stri)

## Выбираем объект для моделирования 
s = alignm[2]
pdb = alignm[1]
s.code = 'LAMBD_L'

alignm.salign()
alignm.write(file='all_in_one.ali', alignment_format='PIR')

print s.code, pdb.code

## Создаем объект automodel
a = modeller.automodel.automodel(env, alnfile='all_in_one.ali', knowns= pdb.code , sequence = s.code )

a.name='mod'+s.code
a.starting_model = 1
a.ending_model = 2
a.make()

import nglview
import ipywidgets
w1 = nglview.show_structure_file('LAMBD_L.B99990001.pdb')
w1

Рис 2. Модель лизоцима с лигандом.

Если мы не уверены точно, как именно расположены лиганд и элементы белка по отношению друг к другу, можно искусственно передвинуть их. В примере ниже мне удается подтянуть свободную петлю белка к лиганду и создать новое взаимодействие. получится новая модель комплекса лизоцима с лигандом.

class mymodel(modeller.automodel.automodel):
    def special_restraints(self, aln):
        rsr = self.restraints
        at = self.atoms
        for x,y in [('O7:159', 'N:107')]:
            rsr.add(modeller.forms.gaussian(group=modeller.physical.xy_distance, 
                                        feature=modeller.features.distance(
                                        at[x],at[y]),mean=3.0, stdev=0.1))

from modeller import *
from modeller.automodel import * 
a = mymodel(env,  alnfile='all_in_one.ali', knowns= pdb.code , sequence = s.code )
a.make()

import nglview
import ipywidgets
w1 = nglview.show_structure_file('LAMBD_L.B99990001.pdb')
w1

Рис 3. Модель лизоцима со взаимодействием петли и лиганда.

Теперь мы умеем моделировать структуру белка, если уже известна похожая. А также модифицировать результат искусственно.