Докинг низкомолекулярных лигандов в структуру белка¶
Цель данного занятия ознакомится с возможностями докинга низкомолекулярного лиганда в структуру белка.
Мы будем пользоваться пакетом Autodock Vina и oddt.
Работаем с белком лизоцимом, структуру которого мы построили на основе гомологичного моделирования на прошлом практикуме.
В структуре этого белка надо определить место докинга, удалить лигнад, запустить докинг и провести анализ:
import numpy as np
import copy
import IPython.display
import ipywidgets
from IPython.display import display,display_svg,SVG,Image
import oddt
import oddt.docking
import oddt.interactions
from rdkit.Chem import Draw
from rdkit.Chem.Draw import IPythonConsole
import pmx
Подготовим белок
pdb=pmx.Model('lys2_antmy.B99990001.pdb')
for r in pdb.residues[:123]:
print r
# создаём отдельные объекты для белка и для лиганда
newpdb = pdb.copy()
for r in newpdb.residues[-3:]:
newpdb.remove_residue(r)
lig = pdb.copy()
for r in lig.residues[:-3]:
lig.remove_residue(r)
# Ищем геометрический центр лиганда
count=0
x=0
y=0
z=0
for a in lig.atoms:
x=x+a.x[0]
y=y+a.x[1]
z=z+a.x[2]
print a.x
count=count+1
x_mean=x/count
y_mean=y/count
z_mean=z/count
print "Координаты геометрического центра лиганда:"
print x_mean, y_mean, z_mean
#Сохраняем белок без лиганда в отдельный pdb-файл
newpdb.writePDB("lys_without_lig.pdb")
# Готовим белок для докинга
prot = oddt.toolkit.readfile('pdb','lys_without_lig.pdb').next()
prot.OBMol.AddPolarHydrogens()
prot.OBMol.AutomaticPartialCharge()
print 'is it the first mol in 1lmp is protein?',prot.protein
print 'MW of this mol is:', prot.molwt
Теперь подготовим лиганды для докинга. Создадим 5 лигандов, где метильный радикал группы СH3C(=O)NH из NAG будет заменён на:
- OH
- NH3+
- H
- Ph
- COO-
smiles = ['OC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O',
'C(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O',
'[NH3+]C(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O',
'[O-]C(=O)C(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O',
'C2=CC=C(C=C2)C(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O']
mols= []
images =[]
for s in smiles:
m = oddt.toolkit.readstring('smi', s)
if not m.OBMol.Has3D():
m.make3D(forcefield='mmff94', steps=150)
m.removeh()
m.OBMol.AddPolarHydrogens()
mols.append(m)
###with print m.OBMol.Has3D() was found that:
### deep copy needed to keep 3D , write svg make mols flat
images.append((SVG(copy.deepcopy(m).write('svg'))))
display_svg(*images)
Теперь для каждого из этих лигандов проведем докинг.
# Создаём объект для докинга
dock_obj= oddt.docking.AutodockVina.autodock_vina(
protein=prot,size=(20,20,20),center=[38.9964186047, 45.1291395349, 27.5343023256],
executable='/usr/bin/vina',autocleanup=True, num_modes=20)
print dock_obj.tmp_dir
print " ".join(dock_obj.params)
Результат выдачи предыдущего дейсвия это параметры, которые используются для запуска докинга:
- center_x, center_y, center_z - центр куба, куда будет помещена молекула;
- size_x, size_y, size_z - размер куба;
- exhaustiveness - параметр Autodock Vina;
- num_modes - число конформаций, генерируемых Autodock Vina;
- energy_range - cut-off по энергии.
# запускаем сам докинг
res = dock_obj.dock(mols,prot)
# проанализируем результаты докинга
from operator import itemgetter
dock_res=[]
for i,r in enumerate(res):
hbs = oddt.interactions.hbonds(prot,r)#водородные связи
stack= oddt.interactions.pi_stacking(prot,r)#стэкинг-взаимодействия
phob = oddt.interactions.hydrophobic_contacts(prot,r)#гидрофобные контакты
dock_res.append([i,r.formula, float(r.data['vina_affinity']), float(r.data['vina_rmsd_ub']),
r.residues[0].name, len(hbs[1]), len(stack[1]), len(phob[1])])
sort_res = sorted(dock_res, key=itemgetter(2))
for resi in sort_res:
print "%4d%10s%8s%8s%8s%4d%4d%4d" %(resi[0],resi[1],resi[2],resi[3],resi[4],resi[5],resi[6],resi[7])
Наилучшей оказалась структура под номером 36 (C13H17NO6), которая содержит фенил-группу в лиганде, а наихудшей - 26 структура (C7H15N2O6), содержащая группу NH3 в лиганде. Теперь получим трехмерные структуры всех полученных структур.
#запишем результаты в файлы pdb
for i,r in enumerate(res):
r.write(filename='r%s.pdb' %i, format='pdb')
from IPython.display import Image
Image(filename='lys_docking.png')
Рис.1. Белок лизоцим с лигандом. Черный цветом покрашен исходный лиганд, розовым - лиганд из наилучшей структуры по результатам докинга (36), зеленым - лиганд из худшей структуры по результатам докинга (26).
Все три лиганда располагаются в одном кармане и достаточно близко к друг другу, но лиганд из лучшей структуры "сидит" наиболее глубоко в этом кармане.