aligned2.sdf - выравнивание
Дан набор из 88 веществ – ингибиторов тромбина. Для 85 из них активность известна, для трех – нам предстоит предсказать.
Для начала необходимо построить пространственное выравнивание активных конформаций исследуемых веществ. Будем считать активной
конформацией (то есть конформацией, в которой вещество-ингибитор взаимодействует с белком-мишенью) наиболее энергетически выгодную конформацию
(часто это вполне соответствует истине).
Попробуем сгенерировать эти конформации, используя программу obconformer из пакета OpenBabel:
obconformer 100 100 compounds.sdf > compounds_best_conformer.sdf
Далее необходимо сделать выравнивание полученных конформеров. Попробуем сделать это с помощью программы Open3DALIGN:
open3dalign.sh
import type=SDF file=compounds_best_conformer.sdf
align object_list=1
save file=aligned.sdf
Перекодировать из юникода в ascii:
iconv -c -f utf-8 -t ascii aligned.sdf > aligned_ascii.sdf
Удалить ненужную информацию из заголовков и добавить $$$$ в конец каждой записи:
sed -e 's/.*HEADER.*\([0-9][0-9]\).*/\1/' -e 's/\(.*M END.*\)/\1\n$$$$/' aligned_ascii.sdf > temp
sed -n '/^[0-9a-zA-Z \$\.-]*$/ p' temp > aligned_ok.sdf
rm temp
open3dqsar.sh
import type=sdf file=aligned_ok.sdf
import type=dependent file=activity.txt
set object_list=60-85 attribute=TEST
set object_list=86-88 attribute=EXCLUDED
box
calc_field type=VDW force_field=MMFF94 probe_type=CR
cutoff type=max level=5.0 field_list=1
cutoff type=min level=-5.0 field_list=1
zero type=all level=0.05
sdcut level=0.1
nlevel
remove_x_vars type=nlevel
pls
Регрессионная модель:
Exp. Cum. exp. Exp. Cum. exp.
PC var. X % var. X % var. Y % var. Y % SDEC r2
--------------------------------------------------------------------------
0 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.9494 0.0000
1 15.9480 15.9480 32.8386 32.8386 0.7780 0.3284
2 5.1333 21.0813 36.3625 69.2011 0.5269 0.6920
3 4.6235 25.7048 15.6991 84.9002 0.3689 0.8490
4 3.8908 29.5956 7.5246 92.4248 0.2613 0.9242
5 4.0108 33.6064 2.8661 95.2909 0.2060 0.9529
Коэффицент корреляции r2 для данной регрессионной модели близок к 1, для всех, кроме 1.
Выполняем кросс-валидацию:
cv type=loo runs=20
PC SDEP q2 -------------------------- 0 0.9658 -0.0348 1 0.9164 0.0683 2 0.9733 -0.0509 3 0.9667 -0.0368 4 0.9880 -0.0829 5 0.9497 -0.0006
Предсказание активности тестовой выборки:
predict
PC r2(pred) SDEP -------------------------- 0 0.0000 1.0362 1 0.2655 0.8881 2 0.3296 0.8484 3 0.2353 0.9061 4 0.2754 0.8821 5 0.2536 0.8953
Здесь коэффициент r2 значительно больше 0, но еще далек до 1.
Теперь попробуем выполнить тот же анализ, но используя выравнивание и конформации, полученные с учетом структуры активного центра белка-мишени.
aligned2.sdf - выравнивание
Регрессионная модель:
Exp. Cum. exp. Exp. Cum. exp.
PC var. X % var. X % var. Y % var. Y % SDEC r2
--------------------------------------------------------------------------
0 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.9494 0.0000
1 12.1342 12.1342 48.4736 48.4736 0.6815 0.4847
2 13.2295 25.3637 14.5885 63.0621 0.5770 0.6306
3 7.6412 33.0049 13.2040 76.2661 0.4625 0.7627
4 8.0257 41.0305 4.3684 80.6345 0.4178 0.8063
5 6.0521 47.0827 3.8642 84.4987 0.3738 0.8450
Кросс-валидация:
PC SDEP q2 -------------------------- 0 0.9658 -0.0348 1 0.8027 0.2851 2 0.7664 0.3484 3 0.7061 0.4468 4 0.6735 0.4968 5 0.6401 0.5454
Предсказание:
PC r2(pred) SDEP -------------------------- 0 0.0000 1.0362 1 0.3451 0.8385 2 0.3226 0.8529 3 0.2998 0.8671 4 0.3012 0.8662 5 0.2693 0.8858
Коэффициенты корреляции, полученные при предсказании тестовой выборки (r2) получились все положительные, хорошие; при постороении модели (так же как и в первом случае) все близки к 1 кроме 1го.
External predictions for dependent variable 1 (activity)
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
N ID Name Actual 1 2 3 4 5 Opt PC n
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
86 86 01 0.0000 7.0954 7.5090 7.3772 7.6623 7.8822 1
87 87 44 0.0000 6.9300 7.0808 6.9883 7.1990 7.4119 1
88 88 72 0.0000 5.5493 5.2836 5.1285 5.3788 5.3537 3
Наиболее точное предсказание:
86 7.0954 87 6.9300 88 5.1285