ДНК-метилтрансферазы млекопитающих

Текстовое описание:

В работе изучается роль метилирования ДНК в процессах жизнедеятельности клетки и ферменты, с участием которых оно выполняется.

В ходе метилирования ДНК с помощью метилтрансфераз функциональная метил-группа -CH3 переходит от молекулы-донора на азотистое основание. У млекопитающих метилируется только цитозин, расположенный перед гуанином в CpG-последовательностях. В ходе метилирования метил-группа с S-аденозилметионина переносится к 5-ый атом цитозинового кольца, замещая атом водорода при нём. Это приводит к нестабильности расположенной рядом при шестом атоме аминогруппы, в результате чего возрастает вероятность замены цитозина на тимин:
Цитозин, метилированный цитозин, тимин
Поэтому одним из следствий метилирования является редкость CpG-последовательностей в геноме млекопитающих, так как в ходе замены цитозина тимином заменялось и комплементарное цитозину основание - гуанин - на аденин.

Канцерогенз


CpG-пары присутствуют либо в виде одиночных динуклеотидов, рассеяные по всему геному и встречающиеся в основном в межгенных областтях (порядка 80% от всех CpG), либо сконцентрированны в CpG-островки, встречающиеся в промоторных областях генов. Метилирование CpG-островков инактивирует ген, в промоторе которого они находятся. Одним из маркеров в онкологии служит гипометилирование (недостаточное метилирование по отношению к норме) генома в целом при гиперметилировании (избыточное метилирование по отношению к норме) отдельных его участков. Гипометилированные участки могут производить факторы опухолевого роста, в то время как гиперметилированными участками могут оказаться гены, задействованные в апоптозе и репарации ДНК.

Инактивация Х-хромосомы


У самок млекопитающих в соматических клетках одна из Х-хромосом подвергается почти полной инактивации с помощью метилирования. Выбор хромосомы для метилирования осуществляется случайным образом на этапе эпибласта в эмбриогенезе, с этого момента все клетки-потомки будут иметь ту же инактивированную Х-хромосому, что и у материнской клетки. Инактивация не происходит только в ооцитах, где набор хромосом гаплоидный, и в клетке есть либо отцовская, либо материнская Х-хромосома организма.

С помощью запроса (name:dna (name:methyltransferase OR name:mtase) NOT (name:homolog OR name:*rna)) AND organism:"Homo sapiens (Human) [9606]" в поисковой системе базы uniprot (http://www.uniprot.org) получен список метилрансфераз или белков, схожих с ними по структуре: MTaseFound.xlsx

Анализ результатов поиска:

Метилтрансферазы бывают следующих типов:

DNMT1, DNMT3A и DNMT3B метилируют азотистое основание цитозин-5. DNMT1 осуществляет метилирование CpG-островков. 3A и 3B могут метилировать не только CpG-сайты ДНК, и их деятельность регулируется DNMTT3L( который сам метилтрансферазой не является).

Поиск в базе pubmed по запросу ((dnmt3a or dnmt3b or dnmt1)) AND (review[Filter] OR free full text[Filter]) выдал 147 результатов, количество которых с применением фильтров "Review", "Free full text" и "Publication dates:From 2013/09/04 to 2015/05/05" сократилось до 8(xls-файл)

Поиск в базе PDB по запросу UniProt Gene Name: DNMT3A or DNMT3B or DNMT1 and TAXONOMY is just Homo sapiens (human) выдал 17 результатов по структурам, 7 статей с участием фермента и информацию о 13 лигандах, с которыми фермент взаимоействует или которые он включает. результаты поиска PDB

    Использованные источники информации:
  1. У.Клаг, М.Каммингс, "Основы генетики", Москва, "Техносфера" 2009.
  2. "Инактивация Х-хромосомы" на www.cellbiol.ru
  3. "Метилирование ДНК в злокачественных опухолях", www.oncology.ru