Препараты, направленные на SARS-CoV-2, могли бы спасти миллионы жизней во время пандемии COVID-19, и сейчас крайне важно разработать ингибиторы репликации коронавируса для подготовки к будущим вспышкам. Было изучено две стратегии виртуального скрининга для поиска ингибиторов основной протеазы SARS-CoV-2 в сверхбольших химических библиотеках. Ниже показан общий вид хода остова этого фрагмента (Рис. 1).

C помощью структурного докинга проверили разнообразную библиотеку из 235 миллионов виртуальных соединений против активного сайта. Сто соединений, занявших первые места, были протестированы в тестах на связывание и ферментативных анализах. Фрагмент, обнаруженный в результате кристаллографического скрининга, был оптимизирован на основе докинга миллионов проработанных молекул и экспериментального тестирования 93 соединений. В ходе первого библиотечного скрининга были выявлены три ингибитора, а пять из отобранных фрагментов продемонстрировали ингибирующее действие. Кристаллические структуры комплексов мишень-ингибитор подтвердили предсказания докинга и направили оптимизацию по принципу hit-to-lead, в результате чего был создан нековалентный ингибитор основной протеазы с наномолярным сродством, перспективным фармакокинетическим профилем in vitro и противовирусным действием широкого спектра в инфицированных клетках. В составе домена четко видны α-спирали и β-листы (Рис. 2).

В записи присутствуют несколько типов малых молекул: это вода (краткое наименование HOH) и лиганды: T0W (2-(benzotriazol-1-yl)-~{N}-ethyl-~{N}-(furan-3-ylmethyl)ethanamide), DMS (DIMETHYL SULFOXIDE). Снизу представлено белковое окружение лиганда T0W. (Рис. 3).

Источники

7B77 – ссылка на запись в PDB.

P0DTD1 – ссылка на статью в базе данных Uniprot.