SARS-CoV-2 main protease (Nsp5) in complex with compound 13
Автор: Аркуша Вероника Евгеньевна1
1Факультет биоинженерии и биоинформатики, Московский Государственный Университет имени М.В.Ломоносова
Контактные данные: arkushaver@mail.ru
Структура в целом
SARS-CoV-2 main protease (Nsp5) (РНК-пирофосфогидролаза) относится к вирусным белкам - белкам,
входящим в состав вирусной частицы или выполняющие иную, неструктурную функцию в вирусе. Комплекс
белка образован также соединением 13. compound 13 - это производное, оцененное в ходе исследования
медицинской химии с целью выявления новых селективных ингибиторов протеинкиназы.
https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?ligandId=8188
Молекула вирусного белка состоит состоит из двух полимерных цепей, которые являются идентичными по
последовательности. В биологическую единицу также входят две одинаковые цепи. Молекула белка
является гомодимером.
Структура была скачана в формате PDBx/mmCIF, поэтому при открытии файла в PyMol отображается лишь
одна из цепей. Однако это не критично, так как цепи одинаковые.
DMS - темно синий
TU8 - голубой
Отдельные цепи
Данный фермент был обнаружен в вирусе Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 - Для исследований фермент синтезировали в штамме Escherichia coli.
Данные UniProt:
uniprot_id: P0DTD1
Название: Replicase polyprotein 1ab (pp1ab)
Функция: участвует в транскрипции и репликации вирусных РНК. Содержит протеиназы, ответственные за расщепление полипротеина.
Изображение ниже демонстрирует положение второй цепи (но не наличие в ней альфа-спиралей и бета-слоев). С полной структурой можно ознакомиться в
PDB.
розовый - бета-слои
бежевый - сегмент А, цепь ААА
сиреневый - сегмент А2, цепь ААА2
По аминокислотной последовательности цепи идентичны в цепи A 11 α-спирали и 13 β-тяжей.
Каждая цепь состоит из 306 аминокислот и содержит 1 мутаген относительно базы Uniprot (145 позиция). В базе PDB мутаций нет.
Малые молекулы
В записи структуры присутствуют два типа малых молекул - TU8 и DMS. TU8: C16 H12 F N3 O2
(3~{S})-3'-(5-fluoranylpyridin-3-yl)spiro[1,2-dihydroindene-3,5'-imidazolidine]-2',4'-dione
DMS : C2 H6 O S
DIMETHYL SULFOXIDE
Совокупность лигандов представляет из себя compound 13. В описанном в статье эксперименте данное соединение было объединено с спиро-инданильной частью вещества, которое по предположению является ингибитором, с пиридином в кармане compound 13. Тоесть мы можем говорить о том, что составная часть 7bij могла бы стать частью ингибитора, если бы эффективность данного соединения была бы подтверждена не только кристаллографией. [1] [1] Ultralarge Virtual Screening Identifies SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitors with Broad-Spectrum Activity against Coronaviruses.
Luttens, A., Gullberg, H., Abdurakhmanov, E., Vo, D.D., Akaberi, D., Talibov, V.O., Nekhotiaeva, N., Vangeel, L., De Jonghe, S., Jochmans, D., Krambrich, J., Tas, A., Lundgren, B., Gravenfors, Y., Craig, A.J., Atilaw, Y., Sandstrom, A., Moodie, L.W.K., Lundkvist, A., van Hemert, M.J., Neyts, J., Lennerstrand, J., Kihlberg, J., Sandberg, K., Danielson, U.H., Carlsson, J.
Описание связей
Водородные связи
Самым простым способом рассмотреть водородную связь атомов остова белка в α-спирали. рассмотрим поподробнее спираль в позиции [226-238]. Первая водородная связь не на остове: связь длиной 3,1 -3,5 Å образованы образованы по типичному для α-спиралей механизму: кислород (C=O) с i остатка соединяется с азотом (NH) i+4 остатка. Так, в данной спирали 11 водородных связей.
Рассмотрим также водородные связи между β-тяжами. Всего этих тяжей 13, принцип взаимодействия хорошо заметен на группировке тяжей следующих позиций: [17-22], [25-32], [35-39]
Рис.9 формат cartoon + sticks
Рис.10 TU8
Рис.11 (не образует водородных связей с самой молекулой белка)
Рис.12
Стекинг
