Хемоинформатика

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem
from rdkit import RDConfig
from rdkit.Chem.Draw import IPythonConsole 
from rdkit.Chem import Draw
import numpy as np
from IPython.display import display,Image

import rdkit.Chem.Lipinski as Lipinksy

В этой работе мы будем модифицировать молекулу ибопрофена имитируя реакции Click-химии, а затем отберем те из соединений, что удовлетворяют правилу пяти Лепински. Для начала визуализируем молекулу ибупрофена:

def drawSmilesStructure(string):
    mol = Chem.MolFromSmiles(string)
    AllChem.Compute2DCoords(mol)
    display(mol)

ibu = 'CC(C)CC1=CC=C(C=C1)C(C)C(=O)O'
drawSmilesStructure(ibu)

Отлично. Теперь проверим, удовлетворяет ли ибупрофен правилу пяти Лепински:

def checkLepinsky(mol): 
    return bool((Lipinksy.NumHDonors(mol) <= 5) and (Lipinksy.NumHAcceptors(mol) <= 10) \
    and (Lipinksy.rdMolDescriptors.CalcExactMolWt(mol) < 500) \
    and(Lipinksy.rdMolDescriptors.CalcCrippenDescriptors(mol)[0]) <= 5)

ibu_mol = Chem.MolFromSmiles(ibu)
AllChem.Compute2DCoords(ibu_mol)
checkLepinsky(ibu_mol)

True

Теперь перепишем формулу ибупрофена так, чтобы получить шаблон для замены азидного радикала, имитируя реакцию Click-химии:

template = 'N1N=NC(=C1)C(C1=CC=C(C=C1)CC(C)C)(C(=O)O)'
drawSmilesStructure(template)

В базе PubChem были найдены и сохранены в файл SMILES-структуры 141959 веществ, содержащих азид-радикал не в составе цикла и потенциально пригодных для проведения нашей реакции. Для начала отфильтруем вещества по размеру записи и наличию разрывов:

strings=np.genfromtxt('2515324818764782706.txt',dtype=np.str)
smiles = []
for line in strings:
    if (len(line[1]) < 30) and (len(line[1]) > 11) and not ( '.' in line[1]):
        smiles.append(line[1])

len(smiles)

12050

products = []
# Новую молекулу лучше создавать в try из-за битых  Smiles:
for smi in smiles:
    try:
        if not "N=[N+]=[N-]" in smi:
            continue
        newsmi = smi.replace("N=[N+]=[N-]", template)
        if checkLepinsky(Chem.MolFromSmiles(newsmi)):
            products.append(newsmi)
    except Exception:
        pass    

len(products)

8902

Посмотрим, что же у нас получилось:

from random import sample

sample_mols = [Chem.MolFromSmiles(item) for item in sample(products, 12)]
Chem.Draw.MolsToGridImage(sample_mols, molsPerRow=3, subImgSize=(500, 400))

Отличная выборка. Теперь построим similarity map исходной молекулы ибупрофена с, например, пятым веществом нашей выборки:

from rdkit.Chem.Draw import SimilarityMaps

ibumol = Chem.MolFromSmiles(ibu)

fig, maxweight = SimilarityMaps.GetSimilarityMapForFingerprint(ibumol, \
                sample_mols[4], SimilarityMaps.GetMorganFingerprint)

maxweight

0.18697183098591552

Теперь посмотрим на трехмерную структуру какой-нибудь молекулы из выборки, например 11-й:

def molTo3d(string):
    m3d=Chem.AddHs(string)
    Chem.AllChem.EmbedMolecule(m3d)
    AllChem.MMFFOptimizeMolecule(m3d,maxIters=500,nonBondedThresh=200)
    return m3d

randmol3d = molTo3d(sample_mols[10])

import nglview as nv
import ipywidgets

nv.show_rdkit(randmol3d)

Widget Javascript not detected.  It may not be installed properly. Did you enable the widgetsnbextension? If not, then run "jupyter nbextension enable --py --sys-prefix widgetsnbextension"

Мне не удалось вылечить проблему с nglview, поэтому я построил .mol файл при помощи babel и открыл его в памоле:

Chem.MolToSmiles(randmol3d)

'[H]OC(=O)C([H])(c1nnn(C23C([H])=C([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])C2([H])[H])C([H])([H])C3([H])[H])c1[H])c1c([H])c([H])c(C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])c([H])c1[H]'

with open('smile.smi', 'w') as f:
    f.write(Chem.MolToSmiles(randmol3d))

bash: obgen smile.smi > smile.mol

import __main__

__main__.pymol_argv = [ 'pymol', '-x' ]

import pymol 
pymol.finish_launching()
from pymol import cmd, stored

cmd.load('smile.mol')

cmd.zoom()
cmd.turn("y", "90.0")

cmd.do('''
set antialias, 2
set ray_trace_mode, 3
''')

cmd.png(filename='pic1.png',width='8cm',dpi=300, ray=1)

Рис.1. Трехмерная структура соединения 11 из выборки полученных аналогов ибупрофена

Назад к странице семестров