Hа Главную
Молекулярное моделирование биополимеров
Kodomo Home

Докинг низкомолекулярных лигандов в структуру белка

1. Исходный SMILES для NAG: SMI
2. Необходимые для дальнейшей работы PDB* файлы: PDB_lig, PDBQT_lig, PDBQT_prot
   
3. Файл с параметрами для докинга: VINA


4. Докинг
   При просмотре log файла найдены 3 лучших расположения лиганда и разница между ними:
   

   mode |   affinity | dist from best mode
        | (kcal/mol) | rmsd l.b.| rmsd u.b.
   -----+------------+----------+----------
      1         -5.6      0.000      0.000
      2         -5.5      1.944      5.393
      3         -5.4      2.759      4.435
   

   
   Все состояни зафиксированы и представлены на изображении:
   
   
5. Докинг, учитывающий подвижность боковых радикалов белка.
   Из log файла получаем 3 лучших расположения лиганда в этом случае.

   mode |   affinity | dist from best mode
        | (kcal/mol) | rmsd l.b.| rmsd u.b.
   -----+------------+----------+----------
      1         -6.0      0.000      0.000
      2         -5.9      1.337      3.398
      3         -5.5      1.188      2.105
   

   Изменения в структуре белка обозначены фиолетовым, новое расположение лигда - красным:
   
   
   
   Теоретически подвижный докинг лучше, однако в результате подвижности мы получаем много лишних возможных взаимодействий с лигандом вне активного центра. К сожалению, докинг не смог расположить лиганд так, как он располагался в исходной модели.
   


6. Докинг измененного лиганда
   NAG содержит в себе СH3C(=O)NH группу с метильным радикалом. Созданы лиганды где радикал изменен на:
   OH, NH2, H, Ph
   
   Для всех измененных лигандов был проведен обычный докинг:
   OH:

   mode |   affinity | dist from best mode
        | (kcal/mol) | rmsd l.b.| rmsd u.b.
   -----+------------+----------+----------
      1         -5.7      0.000      0.000
      2         -5.7      4.273      7.992
      3         -5.5      5.925      7.789
   

   NH2:

   mode |   affinity | dist from best mode
        | (kcal/mol) | rmsd l.b.| rmsd u.b.
   -----+------------+----------+----------
      1         -5.9      0.000      0.000
      2         -5.8      2.174      5.360
      3         -5.8      4.400      8.065
   

   H:

   mode |   affinity | dist from best mode
        | (kcal/mol) | rmsd l.b.| rmsd u.b.
   -----+------------+----------+----------
      1         -5.2      0.000      0.000
      2         -5.2      2.118      4.166
      3         -5.2      2.917      3.961
   

   Ph:

   mode |   affinity | dist from best mode
        | (kcal/mol) | rmsd l.b.| rmsd u.b.
   -----+------------+----------+----------
      1         -6.9      0.000      0.000
      2         -6.8      2.188      2.728
      3         -6.4      8.440     11.256
   

   Единственное, что можно сказать: фенил неплохо увеличивает афинность, однако афинность не самый лучший показатель связывания.
   
   Так же был проведен докинг с подвижными радикалами:
   OH:

   mode |   affinity | dist from best mode
        | (kcal/mol) | rmsd l.b.| rmsd u.b.
   -----+------------+----------+----------
      1         -5.8      0.000      0.000
      2         -5.7      1.809      3.471
      3         -5.6      1.309      2.320
   

   NH2:

   mode |   affinity | dist from best mode
        | (kcal/mol) | rmsd l.b.| rmsd u.b.
   -----+------------+----------+----------
      1         -6.1      0.000      0.000
      2         -5.9      1.602      3.439
      3         -5.5      1.066      2.043
   

   Ph:

   mode |   affinity | dist from best mode
        | (kcal/mol) | rmsd l.b.| rmsd u.b.
   -----+------------+----------+----------
      1         -6.5      0.000      0.000
      2         -6.4      6.341      8.512
      3         -6.4      3.959      6.404
   

   Для лиганда OH и NH2 афинность увеличилась (в среднем), однако для Ph упала. Скорее всего целесообразнее использовать подвижный докинг, но используя нечно иное, чем Vina.