Описание структуры 6BRJ
1.Структура в целом
Тип макромолекулы — белок. Описание: Рецептор 1, содержащий домен эпителиального дискоидина. DDR1 привязан к VX-680. В структуре присутствует 1 полимерная цепь. Одна цепь составляет биологическую единицу. Биологическая единица не отличается от ассиметричной единицы.
- Рис.1 Общий вид хода остова фрагмента белковой цепи.
2.Описание цепи и фрагмента
| Характеристика цепи | Значение |
|---|---|
| Организм | Homo sapiens |
| uniprot_id | Q08345 |
| Название | DDR1_HUMAN |
| Мутации | Нет |
| Модифицированные аминокислотные остатки | нет |
Функция пептидной цепи: Тирозинкиназа, которая функционирует как рецептор фибриллярного коллагена на клеточной поверхности и регулирует прикрепление клеток к внеклеточному матриксу, ремоделирование внеклеточного матрикса, миграцию клеток, дифференцировку, выживание и пролиферацию клеток. Связывание коллагена запускает сигнальный путь, который включает SRC и приводит к активации MAP-киназ. Регулирует ремоделирование внеклеточного матрикса путем усиления регуляции матриксных металлопротеиназ MMP2, MMP7 и MMP9 и, таким образом, облегчает миграцию клеток и заживление ран. Требуется для нормальной имплантации бластоцисты во время беременности, для нормальной дифференцировки молочной железы и нормальной лактации. Необходим для нормальной морфологии уха и нормального слуха (по сходству). Способствует миграции клеток гладкой мускулатуры и, таким образом, способствует заживлению артериальных ран. Также играет роль в инвазии опухолевых клеток. Фосфорилирует PTPN11.
- Рис. 2 Вторичные структуры в составе фрагмента.
3. Малые молекулы
В записи присутствуют два типа малых молекул:
1) это вода. Краткое имя: HOH
2) Лиганд:
Краткое имя: VX6
Полное имя: ЦИКЛОПРОПАНКАРБОНОВАЯ КИСЛОТА {4-[4-(4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-6-(5-METHYL-2H-PYRAZOL-3-YLAMINO)-PYRIMIDIN-2-YLSULFANYL]-PHENYL}-AMIDE
C23 H28 N8 O S
GCIKSSRWRFVXBI-UHFFFAOYSA-N
- Рис.3 Белковое окружение лиганда VX6
Ссылки на PDB-файлы с координатами для малых молекул:
HOH VX64. Взаимодействия между аминокислотными остатками
- Рис.4 Водородная связь, затрагивающая атомы остова белка
- Рис.5 Водородная связь, затрагивающая атомы боковых радикалов аминокислот
- Рис.6 Солевой мостик
- Рис.7 Дисульфидная связь (все цистеины)
- Рис.8Стекинг
5. Ферментативная активность
Код фермента: EC 2.7.10.1
Общепринятое название: рецепторный белок-тирозинкиназа
Альтернативное название: рецепторная белковая тирозинкиназа
Катализируемая реакция:
ATP + L-tyrosyl-[protein] <=> ADP + H(+) + O-phospho-L-tyrosyl-[protein]
- Рис.9 Активный центр фермента.
В состав каталитического центра входит только один аминокислотный остаток – Asp-729. Остаток каталитического центра взаимодейтвует с HIS-727 и с ARG-733 по типу солевого мостика и с Asn-734 по типу водородной связи.
- Рис.10 Ближайшее окружение активного
центра.
- Рис.11 Ближайшее окружение активного
центра(под другим углом).
VX6 находится на значительном расстоянии от активного центра и не блокирует его работу напрямую. DDR1 - рецепторная тирозинкиназа, которая связывается с внеклеточным матриксом и характеризуется низкой активностью киназы и медленной кинетикой активации. Удивительно, но наши структуры показывают, что DDR1 связывает оба ингибитора типа I в конформации DFG-Asp-out, которая является конформацией связывания, обычно зарезервированной для ингибиторов типа II. Это говорит о том, что DDR1 стабилен в неактивной конформации DFG-Asp-out. Есть консервативный солевой мостик, который стабилизирует конформацию DFG-Asp-out. Разрушение этого солевого мостика сдвигает популяцию DDR1 в сторону активной конформации DFG-Asp-in и увеличивает специфическую активность киназы в 10 раз.
- Рис.12 Взаимодействие ингибитора с
активным центром.
- Рис.13 Взаимодействие ингибитора с
активным центром (солевой мостик)
6. Источники
6BRJ – ссылка на запись в PDB.
Ссылка на статью