| |
Пример использования трехмерного QSAR анализа для предсказания
активности низкомолекулярных соединений в отношении данного белка
Суть задания построить 3DQSAR модель для
ингибиторов тромбина и предсказать активность для трех веществ,
активность которых не известна.
Все файлы лежат в директории pr12
Для проведения 3DQSAR анализа использовались программы Open3DQSAR и Open3DALIGN (open3dqsar.sourceforge.net).
- Экспорт программ:
export PATH=$PATH:/home/preps/grishin/open3dtools/bin
- Дан набор из 88 веществ – ингибиторов тромбина compounds.sdf.
Для 85 из них активность известна, для трех – предстоит предсказать.
Генерация конформаций и построение выравниваний:
obconformer 100 100 compounds.sdf > compounds_best_conformer.sdf
open3dalign.sh
>> import type=sdf file=compounds_best_conformer.sdf
>> align object_list=1
>> save file=aligned.sdf
Затем был перекодирован этот файл:
iconv -c -f utf-8 -t ascii aligned.sdf > aligned_ascii.sdf
sed -e 's/.*HEADER.*\([0-9][0-9]\).*/\1/' -e 's/\(.*M END.*\)/\1\n$$$$/'
aligned_ascii.sdf > temp
sed -n '/^[0-9a-zA-Z \$\.-]*$/ p' temp > aligned_ok.sdf
rm temp
- 3DQSAR анализ: скрипт
import type=sdf file=aligned_ok.sdf # Импорт файлов
import type=dependent file=activity.txt
box # Задаю решетку
set object_list=60-85 attribute=TEST # Создание тестового набора
set object_list=86-88 attribute=EXCLUDED
calc_field type=VDW force_field=MMFF94 probe_type=CR # подсчет Ван-дер-Ваальсовых взаимодействий
cutoff type=max level=5.0 field_list=1 # Ограничения на значения энергий
cutoff type=min level=-5.0 field_list=1
zero type=all level=0.05 # Слишком маленькие значения энергии приравняем к 0
sdcut level=0.1 # Исключим из анализа ячейки,в которых вариабельность в
энергии взаимодействия с зондом для разных соединений мала
nlevel
remove_x_vars type=nlevel
pls # Построение регрессионной модели
cv type=loo runs=20 # кросс-валидация
predict
activity.txt - файл с активностями.
Для трех последних соединений указана нулевая активность, так как их нужно предсказать.
Исключим из анализа ячейки, в которых вариабельность в энергии взаимодействия
с зондом для разных соединений мала.
В результате выполнения программы PLS были получены коэффициенты
корреляции для разного количества компонент
Exp. Cum. exp. Exp. Cum. exp.
PC var. X % var. X % var. Y % var. Y % SDEC r2
--------------------------------------------------------------------------
0 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.9494 0.0000
1 15.9480 15.9480 32.8386 32.8386 0.7780 0.3284
2 5.1333 21.0813 36.3625 69.2011 0.5269 0.6920
3 4.6235 25.7048 15.6991 84.9002 0.3689 0.8490
4 3.8908 29.5956 7.5246 92.4248 0.2613 0.9242
5 4.0108 33.6064 2.8661 95.2909 0.2060 0.9529
Коэффициенты корреляции почти все превышают 0.5. После кросс-валидации:
PC SDEP q2
--------------------------
0 0.9658 -0.0348
1 0.9164 0.0683
2 0.9733 -0.0509
3 0.9667 -0.0368
4 0.9880 -0.0829
5 0.9497 -0.0006
Предсказание активности для тестовых соединений:
PC r2(pred) SDEP
--------------------------
0 0.0000 1.0362
1 0.2655 0.8881
2 0.3296 0.8484
3 0.2353 0.9061
4 0.2754 0.8821
5 0.2536 0.8953
После кросс-валидации коэффициенты корреляции сильно ухудшились, вплоть до отрицательных значений.
Предсказание дало положительный коэффициент корреляции, сохраняюющийся на уровне 0,25-0,3.
- Затем был выполнен тот же анализ с использованием выравнивания и конформации, полученных
с учетом структуры активного центра белка-мишени
Exp. Cum. exp. Exp. Cum. exp.
PC var. X % var. X % var. Y % var. Y % SDEC r2
--------------------------------------------------------------------------
0 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.9494 0.0000
1 12.1342 12.1342 48.4736 48.4736 0.6815 0.4847
2 13.2295 25.3637 14.5885 63.0621 0.5770 0.6306
3 7.6412 33.0049 13.2040 76.2661 0.4625 0.7627
4 8.0257 41.0305 4.3684 80.6345 0.4178 0.8063
5 6.0521 47.0827 3.8642 84.4987 0.3738 0.8450
кросс-валидация:
PC SDEP q2
--------------------------
0 0.9658 -0.0348
1 0.8027 0.2851
2 0.7664 0.3484
3 0.7061 0.4468
4 0.6735 0.4968
5 0.6401 0.5454
предсказание:
PC r2(pred) SDEP
--------------------------
0 0.0000 1.0362
1 0.3451 0.8385
2 0.3226 0.8529
3 0.2998 0.8671
4 0.3012 0.8662
5 0.2693 0.8858
Коэффициенты, полученные после кросс-валидации стали положительными,что говорит о том,что
эта модель лучше выдерживает кросс-валидацию. Коэффициенты, полученные в результате предсказания активноти,
также выросли. Однако, после построения регрессионной модели коэффициенты уменьшились.
Вцелом, можно считать, что качество модели лучше, чем качество предсказания модели, построенной для конформаций с минимальной энергией.
- Предсказание активностей:
> pls
Exp. Cum. exp. Exp. Cum. exp.
PC var. X % var. X % var. Y % var. Y % SDEC r2
--------------------------------------------------------------------------
0 0.0000 0.0000 0.0000 0.0000 0.9749 0.0000
1 12.8375 12.8375 44.4004 44.4004 0.7269 0.4440
2 14.5264 27.3638 14.3748 58.7753 0.6260 0.5878
3 6.9607 34.3245 11.2007 69.9760 0.5342 0.6998
4 8.4659 42.7904 5.4939 75.4699 0.4828 0.7547
5 4.7600 47.5503 5.7466 81.2166 0.4225 0.8122
> predict
-----------------------------------------------------------------------------------------------------
N ID Name Actual 1 2 3 4 5 Opt PC n
-----------------------------------------------------------------------------------------------------
86 86 01 0.0000 7.0954 7.5090 7.3772 7.6623 7.8822 1
87 87 44 0.0000 6.9300 7.0808 6.9883 7.1990 7.4119 1
88 88 72 0.0000 5.5493 5.2836 5.1285 5.3788 5.3537 3
PC r2(pred) SDEP
--------------------------
0 0.0000 6.6604
1 0.0294 6.5616
2 -0.0102 6.6942
3 0.0265 6.5717
4 -0.0480 6.8183
5 -0.0950 6.9696
По r2 видно, что наиболее близкие значения получаются при использовании 1 компоненты. Таким образом:
# activity
86 7.0954
87 6.9300
88 5.5493
|
|