Хемоинформатика

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem
from rdkit import RDConfig
from rdkit.Chem.Draw import IPythonConsole 
from rdkit.Chem import Draw
import numpy as np
from IPython.display import display,Image

RDKit WARNING: [19:33:48] Enabling RDKit 2019.09.3 jupyter extensions

Задание заключается в том, чтобы с помощью пакета модулей RDkit предложить аналог ибупрофена, который можно получить посредством реакций клик-химиии. Одна из наиболее используемых клик-реакций — азид-алкиновое циклоприсоединение. Это реакция между азидами и алкинами с образованием 1,2,3-триазолов. Таким образом, сначала необходимо ввести в структуру ибупрофена алкильный радикал, и далее в результате взаимодействия такого модифицированного ибупрофена с веществом содержащим азид, получается продукт клик-реакции.

Вначале посмотрим на структуру самого ибупрофена:

ibu=Chem.MolFromSmiles('CC(C)CC1=CC=C(C=C1)C(C)C(=O)O')
AllChem.Compute2DCoords(ibu)
display(ibu)

Теперь попробуем модифицировать структуру так, чтобы она напоминала продукт клик-химии.

mod_ibu=Chem.MolFromSmiles('N1N=NC(=C1)C1=CC(CC(C)C)=CC=C1(C(C)C(=O)O)')
AllChem.Compute2DCoords(mod_ibu)
display(mod_ibu)
template = 'N1N=NC(=C1)C1=CC(CC(C)C)=CC=C1(C(C)C(=O)O)'

Посчитаем параметры для правила Лепински для ибупрофена.

import rdkit.Chem.Lipinski as Lipinksy
print(Lipinksy.NumHDonors(ibu))
print(Lipinksy.NumHAcceptors(ibu))
print(Lipinksy.rdMolDescriptors.CalcExactMolWt(ibu))
print(Lipinksy.rdMolDescriptors.CalcCrippenDescriptors(ibu)[0])

1
1
206.130679816
3.073200000000001

С помощью модуля pubchempy загрузим структуры с азидной группой из PubChem.

import pubchempy as pcp

compounds = []
per_page = 10**5
for smiles in ["N=N=N", "NN#N", "N#NN"]:
    for i in range(200):
        try:
            a = pcp.get_properties(
              properties="CanonicalSMILES", 
              identifier=smiles, namespace="smiles", 
              searchtype="substructure",
              RingsNotEmbedded=True,
              listkey_count=per_page, listkey_start=i*per_page
            )
        except:
            break
        print("Retrieved page {} of {} search".format(i+1, smiles))
        compounds.extend(a)

Retrieved page 1 of N=N=N search
Retrieved page 1 of NN#N search
Retrieved page 1 of N#NN search

Отфильтруем новые молекулы.

Согласно правилу Липински (или правилу пяти) вещество, кандидат на лекарство, должно обладать следующими свойствами:

• Иметь менее 5 атомов-доноров водородной связи;
• Обладать молекулярным весом менее 500;
• Иметь липофильность (log P — коэффициент распределения вещества на границе раздела вода-октанол) менее 5;
• Иметь суммарно не более 10 атомов азота и кислорода (грубая оценка количества акцепторов водородной связи)

comp = {str(i['CID']).strip():i['CanonicalSMILES'].strip() for i in compounds}
smiles = list(comp.values())

Отберем 20 кандидатов.

final = []
for smi in smiles:
    if len(final) == 20:
        break
    if 'N=[N+]=[N-]' in smi:
        newsmi=smi.replace('N=[N+]=[N-]',template)
    else:
        continue
    try:
        newmol=Chem.MolFromSmiles(newsmi)
        if (Lipinksy.NumHDonors(newmol)<=5) and (Lipinksy.NumHAcceptors(newmol)<=10) and (Lipinksy.rdMolDescriptors.CalcExactMolWt(newmol) < 500) and (Lipinksy.rdMolDescriptors.CalcCrippenDescriptors(newmol)[0] <= 5):
            AllChem.Compute2DCoords(newmol)
            final.append(newmol)
    except:
        pass

Chem.Draw.MolsToGridImage(final, molsPerRow=5, subImgSize=(300, 300))

Построим Similiraty Map ибупрофена с пятым веществом из массива. Зелеными кругами отмечена общая часть из исходной полекулы ибупрофена.

from rdkit.Chem.Draw import SimilarityMaps

fp = SimilarityMaps.GetMorganFingerprint(final[4], fpType='bv')
fig, maxweight = SimilarityMaps.GetSimilarityMapForFingerprint(ibu, final[4], SimilarityMaps.GetMorganFingerprint)

Посмотрим на 3Д структуру этого соединения.

new_ibu = Chem.AddHs(final[4])
Chem.AllChem.EmbedMolecule(new_ibu)
AllChem.MMFFOptimizeMolecule(new_ibu, maxIters = 500, nonBondedThresh = 200)
new_ibu

Использемм nglviewer.

import nglview as nv

nv.show_rdkit(new_ibu)