Практикум 3

Импортировали rdkit и функции IPython для отображения картинок в ноутбуке.

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem
from rdkit import RDConfig
from rdkit.Chem.Draw import IPythonConsole 
from rdkit.Chem import Draw
from IPython.display import display,Image

Создали объект rdkit из SMILES-формулы ибупрофена, изобразили структурную формулу.

ibu=Chem.MolFromSmiles('CC(C)CC1=CC=C(C=C1)C(C)C(=O)O')
AllChem.Compute2DCoords(ibu)
display(ibu)

Добавили терминальную тройную связь к молекуле ибупрофена: так она может вступать в реакцию азид-алкинового циклоприсоединения с азидами.

ibu_alkine=Chem.MolFromSmiles('CC(C)CC1=CC=C(C=C1)C(CC#C)C(=O)O')
AllChem.Compute2DCoords(ibu_alkine)
display(ibu_alkine)

Построили шаблон для симуляции реакции циклоприсоединения: структурную формулу одного из продуктов реакции циклоприсоединения азида с молекулой, изображенной выше, можно получить заменой азидной группы на этот шаблон.

template=Chem.MolFromSmiles('CC(C)CC1=CC=C(C=C1)C(CC1=CN=NN1)C(=O)O')
AllChem.Compute2DCoords(template)
display(template)

Изменили нумерацию в формуле SMILES шаблона: теперь формулу SMILES продукта реакции можно получить заменой азидной группы в SMILES формуле азида на SMILES формулу шаблона.

template=Chem.MolFromSmiles('N1N=NC=C(CC(C(=O)O)C2=CC=C(CC(C)C)C=C2)1')
AllChem.Compute2DCoords(template)
display(template)
template1 = '(N1N=NC=C(CC(C(=O)O)C2=CC=C(CC(C)C)C=C2)1)'

Рассчитали параметры правила четырёх Липински для ибупрофена.

import rdkit.Chem.Lipinski as Lipinksy
print(Lipinksy.NumHDonors(ibu))
print(Lipinksy.NumHAcceptors(ibu))
print(Lipinksy.rdMolDescriptors.CalcExactMolWt(ibu))
print(Lipinksy.rdMolDescriptors.CalcCrippenDescriptors(ibu)[0])

1
1
206.130679816
3.073200000000001

Загрузили из PubChem все соединения с азидной группой (запрос по SMILES 'N=[N+]=[N-]', при поиске учитывали заряд).

import os
os.system('wget {0}'.format('ftp://ftp-private.ncbi.nlm.nih.gov/pubchem/.fetch/30/471641666924966801.txt'))

Загрузили полученный файл в массив numpy, затем выбрали только формулы длины не более 30, содержащие 1 молекулу.

import numpy as np


strings=np.genfromtxt('pr3/41666924966801.txt',dtype=np.str)

smiles = []
for line in strings:
    if len(line[1]) < 30 and not '.' in line[1]:
        smiles.append(line[1])
len(smiles)

14312

Создали функцию для проверки правила пяти Липински: по сравнению с правилом четырёх наложено дополнительное ограничение на количество связей, вокруг которых возможно вращение.

def lipinski_test(mol):
    if (Lipinksy.NumHDonors(mol) < 5) & \
        (Lipinksy.NumHAcceptors(mol) < 10) & \
        (Lipinksy.rdMolDescriptors.CalcExactMolWt(mol) < 500) &\
        (Lipinksy.rdMolDescriptors.CalcCrippenDescriptors(ibu)[0] < 5) & \
        (Lipinksy.NumRotatableBonds(mol) < 10):
        return True
    else:
        return False

Для всех формул азидов заменили азидную группу на шаблон. Не все полученные формулы оказались корректными (например, в формуле азида мог содержаться цикл, и нумерация в цикле вступала в конфликт с нумерацией в шаблоне). Получилось 5432 симулированных продукта реакции, удовлетворяющих правилу пяти Липински, для 14312 формул азидов, поданных на вход.

smiles_repl = []

for smi in smiles[:15000]:
    if 'N=[N+]=[N-]' in smi:
        newsmi=smi.replace('N=[N+]=[N-]',template1)
    else:
        continue
   
# Новую молекулу лучше создавать в try из-за битых  Smiles
    try:
        newmol=Chem.MolFromSmiles(newsmi) 
        if lipinski_test(newmol) == True:
            smiles_repl.append(newmol)
    except:
        pass
len(smiles_repl)

Отобразили некоторые полученные продукты.

from IPython.display import SVG

for m in smiles_repl:
    AllChem.Compute2DCoords(m)
pil = Draw.MolsToGridImage(smiles_repl, useSVG=True, molsPerRow=3, maxMols=12, subImgSize=(500, 500))

display(pil)

Построили карту сходства ибупрофена с одним из полученных продуктов.

from rdkit.Chem.Draw import SimilarityMaps

fp = SimilarityMaps.GetMorganFingerprint(ibu, fpType='bv')

fig, maxweight = SimilarityMaps.GetSimilarityMapForFingerprint(ibu, smiles_repl[4], SimilarityMaps.GetMorganFingerprint)

Построили трёхмерную структуру полученной молекулы

m = smiles_repl[4]
m3d=Chem.AddHs(m)
Chem.AllChem.EmbedMolecule(m3d)
AllChem.MMFFOptimizeMolecule(m3d,maxIters=500,nonBondedThresh=200 )

0

m3d

Показали эту структуру в виджете nglview

import nglview as nv
import ipywidgets

w = nv.show_rdkit(m3d)
w

w.download_image()

Виджет не отображается в HTML, трехмерная структура выглядит так: