Пример использования трехмерного QSAR анализа для предсказания активности низкомолекулярных соединений в отношении данного белка.

Вернуться к списку занятий



1. Для проведения 3DQSAR анализа мы будем использовать программы Open3DQSAR и Open3DALIGN (open3dqsar.sourceforge.net).
export PATH=$PATH:/home/preps/grishin/open3dtools/bin
 Эти программы поддерживают как работу в интерактивном режиме, так и выполнение скриптов.
2. Теперь необходимо сделать выравнивание полученных конформеров.
Перекодируем в ascii. Получили aligned_ok.sdf.
Далее запустим 33DQSAR для регрессионной модели: pls 
          Exp.   Cum. exp.        Exp.   Cum. exp.
PC    var. X %    var. X %    var. Y %    var. Y %        SDEC          r2
--------------------------------------------------------------------------
 0      0.0000      0.0000      0.0000      0.0000      0.9494      0.0000
 1     15.9480     15.9480     32.8386     32.8386      0.7780      0.3284
 2      5.1333     21.0813     36.3625     69.2011      0.5269      0.6920
 3      4.6235     25.7048     15.6991     84.9002      0.3689      0.8490
 4      3.8908     29.5956      7.5246     92.4248      0.2613      0.9242
 5      4.0108     33.6064      2.8661     95.2909      0.2060      0.9529
Как видно, модель сработала довольно неплохо.
Далее кросс-валидация: cv type=loo runs=20
PC        SDEP          q2
--------------------------
 0      0.9658     -0.0348
 1      0.9164      0.0683
 2      0.9733     -0.0509
 3      0.9667     -0.0368
 4      0.9880     -0.0829
 5      0.9497     -0.0006
А затем предскажем активности для тестовой выборки: predict
PC    r2(pred)        SDEP
--------------------------
 0      0.0000      1.0362
 1      0.2655      0.8881
 2      0.3296      0.8484
 3      0.2353      0.9061
 4      0.2754      0.8821
 5      0.2536      0.8953
3. Анализ, используя выравнивание и конформации, полученные с учетом структуры активного центра белка-мишени
Регрессионный анализ: 
          Exp.   Cum. exp.        Exp.   Cum. exp.
PC    var. X %    var. X %    var. Y %    var. Y %        SDEC          r2
--------------------------------------------------------------------------
 0      0.0000      0.0000      0.0000      0.0000      0.9494      0.0000
 1     12.1342     12.1342     48.4736     48.4736      0.6815      0.4847
 2     13.2295     25.3637     14.5885     63.0621      0.5770      0.6306
 3      7.6412     33.0049     13.2040     76.2661      0.4625      0.7627
 4      8.0257     41.0305      4.3684     80.6345      0.4178      0.8063
 5      6.0521     47.0827      3.8642     84.4987      0.3738      0.8450
Кросс-валидация: 
PC        SDEP          q2
--------------------------
 0      0.9658     -0.0348
 1      0.8027      0.2851
 2      0.7664      0.3484
 3      0.7061      0.4468
 4      0.6735      0.4968
 5      0.6401      0.5454
Предсказание: 
PC    r2(pred)        SDEP
--------------------------
 0      0.0000      1.0362
 1      0.3451      0.8385
 2      0.3226      0.8529
 3      0.2998      0.8671
 4      0.3012      0.8662
 5      0.2693      0.8858
Как видно, значения r2 стали лучше.
4. Предскажем активности:
1) Переделаем модель с использованием всех имеющихся данных, а вещества с неизвестной активностью обозначим как тестовую выборку:
set object_list=60-85 attribute=TRAINING
set object_list=86-88 attribute=TEST
2) Построение модели:

          Exp.   Cum. exp.        Exp.   Cum. exp.
PC    var. X %    var. X %    var. Y %    var. Y %        SDEC          r2
--------------------------------------------------------------------------
 0      0.0000      0.0000      0.0000      0.0000      0.9749      0.0000
 1     12.8375     12.8375     44.4004     44.4004      0.7269      0.4440
 2     14.5264     27.3638     14.3748     58.7753      0.6260      0.5878
 3      6.9607     34.3245     11.2007     69.9760      0.5342      0.6998
 4      8.4659     42.7904      5.4939     75.4699      0.4828      0.7547
 5      4.7600     47.5503      5.7466     81.2166      0.4225      0.8122
3) Предсказание: 
External predictions for dependent variable  1 (activity)
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
    N   ID    Name                                      Actual           1           2           3           4           5    Opt PC n
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
   86   86    01                                        0.0000      7.0954      7.5090      7.3772      7.6623      7.8822           1
   87   87    44                                        0.0000      6.9300      7.0808      6.9883      7.1990      7.4119           1
   88   88    72                                        0.0000      5.5493      5.2836      5.1285      5.3788      5.3537           3

PC    r2(pred)        SDEP
--------------------------
 0      0.0000      6.6604
 1      0.0294      6.5616
 2     -0.0102      6.6942
 3      0.0265      6.5717
 4     -0.0480      6.8183
 5     -0.0950      6.9696
4) Кросс-валидация:
PC        SDEP          q2
--------------------------
 0      0.9865     -0.0240
 1      0.8305      0.2743
 2      0.7666      0.3816
 3      0.7394      0.4247
 4      0.7339      0.4332
 5      0.7380      0.4269
Пусть предсказание будет соответствовать 4ой компоненте (лучше проявила себя в кросс-валидации).
Теперь сделаем модель в Pymol о влиянии заместителей на активность соединений:
1) Используем команду isosurface positive, coefs_fld-01_y-01, 0.00001 и покрасим в розовый цвет полученную положительную поверхность и команду isosurface negative, coefs_fld-01_y-01, -0.00001 , отрицательную поверхность красим в циановый.
2) Используем команду set transparency, 0.5, чтоб изменить прозрачность поверхности.
Получаем такое изображение:



© Karavaeva Julia 2009