task 11

Докинг низкомолекулярных лигандов в структуру белка

Подготовка лиганда

Конвертируем SMILES в pdb :

obgen nag.smi > nag.mol
babel -imol nag.mol -opdb nag.pdb

nag.smi
nag.pdb

А затем pdb в pdbqt :

/home/preps/golovin/progs/bin/prepare_ligand4.py -l nag.pdb -o nag.pdbqt

nag.pdbqt

Подготовка рецептора

В качестве рецептора была выбрана структура из прошлого занятия с минимальными Z-score.

/home/preps/golovin/progs/bin/prepare_receptor4.py -l seq01.pdb -o seq01.pdbqt

seq01.pdbqt

Докинг

Файл vina.cfg задает область структуры белка, где будет происходить связывание.
Запустим докинг:

vina --config vina.cfg --receptor seq01.pdbqt --ligand nag.pdbqt --out nag_seq01.pdbqt --log nag_seq01.log

Три положения с наилучшей энергией (изображены синими sticks):

 mode |   affinity | dist from best mode
     | (kcal/mol) | rmsd l.b.| rmsd u.b.
-----+------------+----------+----------
   1         -5.1      0.000      0.000
   2         -4.9      1.322      1.606
   3         -4.9      2.393      4.626

Докинг с учетом подвижности боковых радикалов белка

Будем учитывать подвижность тех 3х ааминокислот, которые предположительно образуют водородные связи. (ASP154, ILE245 и TYR279)

prepare_flexreceptor4.py -r seq01.pdbqt -s ASP154_ILE245_TYR279
vina --config vina.cfg --receptor seq01_rigid.pdbqt --flex seq01_flex.pdbqt --ligand nag.pdbqt --log nag_seq01_flex.log --out nag_seq01_flex.pdbqt

Три положения с наилучшей энергией (изображены красными sticks):

mode |   affinity | dist from best mode
     | (kcal/mol) | rmsd l.b.| rmsd u.b.
-----+------------+----------+----------
   1         -5.1      0.000      0.000
   2         -4.8      1.742      3.375
   3         -4.2      1.453      3.566

Ни одна из полученных конформаций не соответствует конформации сахарида в структуре 1lmp. Это может быть связано с неточным выбором области рецептора, в которую проводился докинг в vina.cfg

Подготовка 3 измененных лигандов

Метильный радикал группы СH3C(=O)NH заменен на:
-H nag_h.pdb
-OH nag_oh.pdb
-NH₂ nag_h.pdb
фенил nag_h.pdb

Результаты докинга:

H H_flex NH2 NH2_flex OH OH_flex Ph Ph_flex

-4.5 -4.5 -5.0 -4.9 -5.1 -4.8 -6.1 -6.1

-4.5 -4.3 -5.0 -4.9 -4.9 -4.8 -5.8 -5.8

-4.3 -4.3 -4.9 -4.8 --4.9 -4.7 -5.8 -5.8

В таблице представлены конформации с наибольшей энергией (по 3 на каждый запуск). Максимальную афинность демонстрирует лиганд с фенильной группой, хотя это может быть связано с тем, что он просто больше по размеру, чем все остальные заместители.