Курс: Молекулярное моделирование в применении к биомолекулам.

Предварительное содрежание курса без разбивки по лекциям

Введение

• Современное молекулярное моделирование.
• Для чего используют модели?
• В молекулярном моделировании используются все четыре типа моделей
• Завершающий этап: конструирование

Полезные понятия

• Система координат
• Поверхность потенциальной энергии
• Визуализация молекул
• Поверхности
• Вычислительные мощности и программное обеспечение.

Введение в квантовую механику

• Одноэлектронные атомы.
• Полиэлектронные атомы
• Расчёт молекулярной орбитали
• Уравнения Хатри-Фока
• Базисные наборы
• Расчёт свойств молекулы.
• Теории расчёта молекулярных орбиталей
• Полуэмпирические методы
• Теория Хукеля
• Производительность полуэмпирических методов

Современные методы abinitio расчётов.

• Системы с неспаренными электронами
• Электронная корреляция
• Теория функционала плотности

Эмпирические силовые поля: Молекулярная механика

• Главные особенности молекулярно механических силовых полей.
• Потенциалы взаимодействий через ковалентные связи
• Типы силовых полей
• Введение в нековалентные взаимодействия
• Электростатические взаимодействия
• Ван дер Ваальсовы взаимодействия.
• Потенциал эффективной пары
• Водородные связи
• Параметры для описания воды
• Редуцированные силовые поля
• Расчёт термодинамических свойств используя силовые поля.
• Создание силового поля
• Совместимость силовых полей.

• Трактование делокализованных π систем

• Силовые поля для неорганических молекул
• Силовые поля для систем образующих фазу

Минимизация энергии и подобные методы для исследования энергетической поверхности.

• Методы минимизации энергии без вычисления производных
• Методы минимизации энергии с использованием производных
• Методы с использованием первых производных
• Методы с использованием вторых производных, метод Ньютона-Рапсона
• Квази-Ньютоновские методы
• Проблема выбора метода
• Применение методов минимизации энергии
• Определение переходных состояний и пути реакции

Методы компьютерного моделирования

• Расчёт простых термодинамических свойств
• Фазовое пространство
• Практические аспекты компьютерного моделирования.
• Ограничения
• Наблюдение и уравновешивание
• Обрезание потенциала
• Удаленные взаимодействия
• Анализ результатов и оценка ошибок

Методы моделирования молекулярной динамики

• Простые модели
• Создание системы и запуск молекулярной динамики
• Динамика с ограничениями
• Свойства зависящие от времени
• Молекулярная динамика при постоянном давлении и температуре
• Введение эффектов растворителя
• Конформационные изменения
• Молекулярная динамика амфифильных молекул
• Направленная молекулярная динамика
• Метод обмена реплик.
• Гибридый метод QM/MМ

Методы моделирования Монте-Карло

• Расчёт свойств интегрированием
• Теоретические основы метода Метрополиса
• Применение метода Метрополиса Монте-Карло
• Монте-Карло моделирование молекул
• Модели используемые Монте-Карло моделировании полимеров
• «склонные» методы Монте-Карло
• Исследование проблемы квази-эргодичности: J-перебор и мультиканоничный Монте-Карло.
• Монте-Карло выборка из из различных ансамблей
• Расчёт химического потенциала
• Моделирование фазового равновесия с помощью Монте-Карло метода Гибссового анасамбля
• Что использовать: Монте-Карло или молекулярную динамику?

Анализ конформаций

• Систематические методы исследования конформационного пространства
• Подходы к построению модели.
• Методы случайного поиска
• Геометрия расстояний
• Исследование конформационного ландшафта используя методы моделирования
• Сравнение подходов
• Поиск энергии глобального минимума: эволюционные алгоритмы и моделирование отжига
• Определение структур белков используя ограниченную МД и моделирование отжига
• Базы данных структур
• Суперпозиция структур
• Алгоритмы кластеризации и методы определения патерна
• Уменьшение набора данных
• Классическая проблема: предсказание структур в кристалах.

Предсказание структуры белков, анализ последовательностей и самосборка белка.

• Методы предсказания структуры из первых принципов
• Сравнительное моделирование
• Построение и развитие модели.
• Предсказание структуры белка методом протягивания нити
• Самосборка и денатурация структуры белка.
• Применение метода обмена реплик в молекулярной динамике при моделировании самосборки белка.

Четыре задачи молекулярного моделирования: Свободные энергии, Растворение, Реакции и дефекты твердого состояния.

• Расчёты свободной энергии
• Расчёт изменения свободной энергии
• Применение расчёта изменения свободной энергии
• Разбиение свободной энергии
• Потенциалы средней силы
• Быстрые методы
• Неявное представление растворителя
• Электростатический вклад в энергию растворения
• Неэлектростатические вклады в энергию растворения
• Очень простые модели растворителя
• Моделирование химических реакций
• Моделирование дефектов твердого состояния

Использование молекулярного моделирования и химоинформатики для поиска и создания новых молекул.

• Молекулярное моделирование поиск лекарств
• Компьютерное представление молекул, SMILES, SMARTS
• Поиск по базам данных структур
• Определение и использование 3D фармакофора
• Источники данных для баз данных структур
• Молекулярный докинг
• Применение поиска по базам данных структур и докинга
• Молекулярные дескрипторы
• Выбор представленного набора соединений
• Построение лиганда de novo на основе структуры белка
• Количественное описание структура-активность
• Сравнительный анализ молекулярного поля
• Комбинаторные библиотеки

Источники:

Molecular Modelling. Priciples and Applications (Leach R. Andrew)

Modelling Molecular Structures (Hinchlffe Alan)

New algorithms for macromolecular simulation (B. Leimkuhler, Christophe Chipot, Ron Elber)

Computer simulation of biomolecular systems: theoretical and experimental application ( Wilfred F. van Gunsteren, Paul K. Weiner )

Email: <golovin AT SPAMFREE belozersky.msu DOT ru>